Bethlen Gábornak, Erdély fejedelmének, célja lévén »a nemesség nagy részéből kipusztított ország regeneratiója«, 1629. év őszén, tehát hat évvel Pázmány alapítása előtt, megveti a nevéről nevezett kollégium alapját húszezer forintos alapítványnyal, kilencvenezer frtra becsűlt hét darab tokaji szőllővel, a nagyenyedi uradalommal és 2200 frt évi dézsmajárulékkal. E mellett a fehérvári iskolákban negyven alumnusra tesz alapítványt. – A főiskola 1630-ban kezdé meg működését négy tanárral (köztük Opitz Márton), kik a felsőbb tudományokat tanították és három kollaborátorral, mint a latin osztályok tanítóival. Hírneves tanárai voltak: Alsted, Basire Izsák, Piscator, Bisterfeld. A főiskola mellett virágzott fel az I. Rákóczi György fiait és a főurak gyermekeit magába fogadó udvari kollégium, szintén kitünő mesterek vezetése mellett, kik közül kimagaslott Kereszturi Pál, ki nyelvismeretek mellett reálismereteket is közölt tanítványaival. Itt működött e század legnagyobb magyar realistája: Apácai Cseri János is, az első magyar encyclopaedia írója, a nemzeti nyelvért buzgó nagy mester, ki apostoli hévvel szorgalmazta a tanítás megújhodását, a tudományoknak magyar nyelven tanítását, és Erdélyben egy egyetem felállítását, hogy ifjaink ne legyenek kénytelenek külföldre vándorolni a tudományokért. A kollégium főiskolai rangját tanusítják az ott tartott theologiai vitatkozások, melyeken több ízben maga a fejedelem volt a bíró. Apácai Basireral való összetüzése miatt – a fejedelem kegyét vesztvén, Kolozsvárra költözött, mint az ottani ref. kollégium igazgatója. Tanítványainak jelentékeny része oda is követte a mestert. Ezután a fehérvári iskola csak úgy tengődött; később a tatárok dúlták fel; s az 1658-iki lengyel beütés hírére az egész feloszlott. Szerencse, hogy e kollégiumot Apafi Mihály fejedelem 1662-ben a kocsárdi táborban kelt rendeletével N.-Enyedre helyezte át. A kollégium új székhelyén megerősödött, kegyes alapítványokkal gyarapodott s kitünő tanárokkal dicsekedhetett, minő Páriz-Pápai Ferenc, a híres szótár-író, kit Apafi 1687-ben, mint követet küldött ki a németalföldi rendekhez, a svéd és dán királyhoz, a szász és brandenburgi választófejedelemhez s Helvetia rendjeihez.